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下丘脑-垂体-肾上腺 HPA 轴与皮质醇的应激反应

肾上腺内分泌​

肾上腺皮质激素属于类固醇激素，又称为甾体激素，按照生理作用分为三种：

糖皮质激素​

17-羟肾上腺皮质醇，简称皮质醇

商品名是氢化可的松

主要作用是调节糖、蛋白质和脂肪的代谢，从而影响全身，尤其是肝、肌肉、心、脑等重要脏器

盐皮质激素​

以醛固酮为代表，主要作用于钾、钠、氯及水代谢。

性激素类肾上腺皮质激素​

肾上腺皮质分泌的性激素主要是一些弱的雄激素，以脱氢表雄酮为代表，其中极小部分在肾上腺可转化成活性很强的雄激素睾酮，也可转化成部分雌激素。

肾上腺皮质激素的合成、转运及降解​

生物合成​

胆固醇是主要前体，经一系列酶促反应在不同皮质带（球状带、束状带、网状带）分别生成盐皮质激素（醛固酮）、糖皮质激素（皮质醇）和性激素（DHEA、睾酮）。

转运​

皮质激素主要通过血浆蛋白结合形式运输，游离部分具有生物活性（如皮质醇仅 1%~3%游离）。

降解与排泄​

肝脏是主要降解场所，通过还原、结合（如葡糖醛酸化）等反应转化为水溶性代谢物，最终由肾脏排出。

下丘脑-垂体-肾上腺轴 HPA 轴​

HPA 轴层级调控​

下丘脑（CRH）→ 垂体（ACTH）→ 肾上腺（皮质醇、DHEA）形成负反馈循环。

核心激素功能​

  • CRH：促肾上腺皮质激素释放激素，刺激 ACTH 分泌，并影响交感神经活性。
  • ACTH：促肾上腺皮质激素，促进皮质醇合成，维持肾上腺皮质结构，具有昼夜节律和应激反应。
  • GC：皮质醇，调节糖、脂肪、蛋白质代谢，影响应激反应，长期过量导致库欣综合征。
  • DHEA：脱氢表雄酮，作为性激素前体，随年龄下降，拮抗皮质醇部分负面效应。

病理与临床意义​

  • 外源性 GC 长期使用可抑制 HPA 轴，突然停药引发肾上腺危象。
  • HPA 轴失衡与代谢异常、免疫失调及衰老相关疾病密切相关。

应激反应​

应激反应的分类​

1. 生理性应激（良性应激）​

  • 对轻度或短暂的内外刺激作出的反应。
  • 有助于调动潜能，不显著影响机体功能，甚至有助于战斗或逃跑行为。
  • 例如：体育竞赛、饥饿、考试等。

2. 病理性应激（恶性应激）​

  • 因应激原强烈且持续，超出了机体适应能力，导致内环境失衡。
  • 可引起功能紊乱、代谢异常、组织损伤甚至死亡。
  • 常见于：长期工作压力、慢性心理打击、严重疾病等。

3. 按来源分类​

  • 心理应激：如丧亲、恐惧、焦虑、愤怒等情绪。
  • 生理应激：如疼痛、外伤、感染、低血糖等。
  • 环境应激：如高温、低温、噪声、污染、光线等。
  • 营养应激：如饥饿、营养不均衡。
  • 氧化应激：如自由基异常活跃引起细胞损伤。
  • 肾上腺应激：与肾上腺系统的异常反应有关。

应激反应的神经内分泌机制​

应激反应主要通过蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和**下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA 轴）**进行调节。

1. 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统​

  • 是机体对急性应激反应的快速系统。

  • 激活后会导致：

    • 中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪。
    • 外周效应：
      • 心血管系统：心率增快、心肌收缩力增强，血液重新分配。
      • 呼吸系统：支气管扩张，增加通气量。
      • 代谢系统：糖原分解、脂肪动员、血糖升高，能量供给增加。
      • 促进多种激素（如 ACTH、甲状腺激素等）的分泌。

  • 可能的不利影响：

    • 腹腔器官缺血
    • 能量物质大量消耗
    • 心血管应激性损伤（如心肌缺血、血栓、心律失常）
    • 血压升高

2. 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）​

  • 是应激反应中的慢速、长效调节系统。

  • 应激时，下丘脑释放 CRH，促使垂体分泌 ACTH，进而导致肾上腺皮质分泌皮质醇。

  • 皮质醇是重要的压力激素，具有以下作用：

    • 促进糖异生、升高血糖
    • 抑制胰岛素作用，维持高血糖状态
    • 稳定细胞膜，减少炎症介质的释放
    • 具有抗炎、抗过敏、抗感染作用
    • 调节免疫反应、影响性激素分泌、甲状腺功能等

  • 不利影响：

    • 持续高水平皮质醇可抑制免疫功能，使机体易感染
    • 导致性功能减退、月经失调、泌乳减少
    • 抑制甲状腺功能与生长激素分泌
    • 引发抑郁、食欲减退、自杀倾向等心理问题

其他激素变化​

  • 升高的激素：β-内啡肽、抗利尿激素（ADH）、醛固酮、胰高血糖素、催乳素
  • 降低的激素：胰岛素、TRH、TSH、GH、LH、FSH
  • 例如：生长激素在急性应激时增加，但慢性应激时会减少

应激引起的系统功能变化​

1. 代谢变化​

  • 特点：分解代谢增强、合成代谢减弱，代谢率升高
  • 表现：
    • 糖原分解增强 → 血糖升高（可出现应激性糖尿）
    • 脂肪分解增加 → 血液中游离脂肪酸和酮体增加
    • 蛋白质分解增强 → 出现负氮平衡
  • 不利影响：能源消耗大、消瘦、免疫力下降、伤口愈合缓慢等

2. 心血管系统​

  • 变化：心率增快、心肌收缩力增强、外周阻力升高
  • 影响：
    • 保证心、脑等重要器官供血
    • 但长期应激可导致心肌缺血、心律失常、甚至猝死

3. 消化系统​

  • 变化：食欲减退、胃肠黏膜受损、肠道蠕动异常
  • 表现：
    • 胃肠血管收缩 → 应激性溃疡
    • 结肠蠕动加快 → 营养吸收不良
  • 长期影响：可能导致肠易激综合征、克罗恩病、肠漏综合征等

4. 免疫系统​

  • 急性应激：非特异性免疫增强，如中性粒细胞增多、吞噬活性增强
  • 慢性应激：免疫功能被抑制，易感染、自身免疫疾病发生率升高

5. 血液系统​

  • 急性应激：血液凝固性增强、血小板聚集性升高、红细胞沉降率加快
  • 慢性应激：可能出现低血色素性贫血，补铁无效

6. 泌尿生殖系统​

  • 急性应激：尿量减少、尿比重升高、尿钠降低
  • 机制：交感神经兴奋、肾素-血管紧张素系统激活、醛固酮与抗利尿激素分泌增加
  • 持续应激：可能导致肾小管坏死

皮质醇慢性应激反应研究​

略略略

THA 轴功能失衡的干预方案​

HPA 轴功能异常的发展过程​

  • HPA 轴功能异常的整个过程是一个由失衡到衰退的连续性变化，而不是一个明确的“时间点”。
  • 从 HPA 轴活性升高到活性减退，是一个渐进过程，因此功能医学从整体出发来评估和干预。

应激源的识别与分析​

主要应激源​

  1. 压力（生理或心理）
  2. 持续性创伤或创伤后状态
  3. 慢性炎症/感染
  4. 营养缺乏
  5. 低血糖
  6. 食物过敏或食物不耐受
  7. 菌群失调/肠漏综合征
  8. 毒素过量

干预策略​

1. 调整生活方式​

  • 识别并消除对个体健康状态有影响的生活方式因素。
  • 个性化评估，调整日常行为模式以降低应激水平。

2. 诱导放松与情绪调整​

  • 放松疗法是调节 HPA 轴活性的重要方法。
  • 方法包括：
    • 生物反馈
    • 自主神经训练
    • 瑜伽
    • 冥想
    • 能量医学
  • 放松可减轻交感神经激活，降低如心率加快、外周血管收缩及高血压等指标。
  • 交感神经受 CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）调控，放松可降低 CRH 活性，进一步降低皮质醇水平，改善生理与心理状态。

3. 适度锻炼​

  • 增加细胞对激素（如皮质醇、胰岛素、甲状腺激素）的敏感性。
  • 帮助机体适应压力，提高应激反应的调节能力。

4. 调整饮食​

  • 推荐饮食策略：
    • 排除饮食法（Elimination Diet）：排除潜在致敏或不耐受食物，减少炎症反应。
    • 低糖饮食：降低血糖负荷，每餐建议摄入非精制碳水化合物、高质量蛋白质和不饱和脂肪、丰富的植物化合物。
    • 规律饮食：少食多餐，避免过量进食时间对节律造成干扰。
    • 避免刺激性食物：如咖啡因、精制糖、巧克力等，这些可能加剧应激反应。

肾上腺基础的营养支持​

1. 复合维生素 B​

  • 作用：激素合成的辅因子，调节神经递质释放。
  • 推荐剂量：
    • 维生素 B5（泛酸）：1000–1500 mg/天
    • 维生素 B6（吡哆醇）：50–100 mg/天
    • 生物素：1000 mcg/天
    • 叶酸：400–800 mcg/天
  • 目的：补充长期压力导致的 B 族维生素流失。

2. 维生素 C 和抗氧化复合配方​

  • 作用：帮助清除自由基，减少应激引起的氧化损伤。
  • 推荐剂量：1–2 g 维生素 C/天，配合抗氧化剂使用。

3. 镁​

  • 作用：调节神经兴奋性，减少应激反应。
  • 注意：低镁和高钙会加剧应激激素的释放，影响镁的再吸收。
  • 推荐剂量：400–600 mg/天

4. 磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）​

  • 作用：
    • 能够穿透血脑屏障，直接影响大脑功能。
    • 降低紧张状态下皮质醇水平。
    • 提高大脑中影响情绪的神经递质（如乙酰胆碱、多巴胺）水平。
  • 推荐剂量：600–800 mg/天
  • 使用建议：若晚上皮质醇偏高，可在睡前服用。

植物化合物营养素​

1. 治疗肾上腺活性亢进的植物营养素​

  • 红景天（Rhodiola rosea）

    • 作用：抗疲劳、改善注意力、降低觉醒时皮质醇反应。
    • 推荐配方：3% 肉桂醇甙和 1% 红景天苷
    • 推荐剂量：200–600 mg/天

  • 金丝桃（Hypericum perforatum）

    • 作用：缓解兴奋、疲劳和抑郁。
    • 适用于 HPA 轴过度激活的患者（高 ACTH / 高皮质醇）。
    • 推荐剂量：金丝桃提取物（类黄酮成分）200–600 mg/天
    • 效果：两周后显著降低血浆 ACTH 和皮质酮水平。

2. 治疗肾上腺功能减退的植物营养素​

  • 人参（Panax ginseng）

    • 作用：改善焦虑，调节 HPA 轴反馈循环，提高肾上腺功能。
    • 适合长期应激导致肾上腺疲劳的患者。
    • 推荐剂量：100–200 mg，每日两次
    • 效果：在实验中能够明显提升体力、改善皮质素水平。

  • 甘草（Glycyrrhiza glabra）

    • 作用：抑制皮质醇转化为主（皮质酮），从而延长皮质醇在体内的停留时间。
    • 推荐配方：25% 标准化甘草酸制剂
    • 推荐剂量：600–800 mg/天
    • 注意：甘草有升压作用，不适合高血压患者。

3. 激素疗法​

  • 适用情况：当患者出现低皮质醇和/或低 DHEA（脱氢表雄酮）时。
  • 药物：DHEA（脱氢表雄酮）补充剂。
  • 推荐剂量：
    • 女性：5–25 mg，每日两次
    • 男性：10–50 mg，每日两次
  • 效果：
    • 提高血清雄激素水平至正常范围
    • 改善性功能、情绪、自信、疲劳
  • 注意事项：
    • 必须在功能医学专业医生指导下使用
    • 需先检测 DHEA 和 DHEA-S 水平，并监测其他激素（如睾酮、雌二醇）
    • 副作用：
      • 女性可能出现痤疮、多毛
      • 男性可能表现出好斗、易怒
      • 对雄激素过多的女性应谨慎使用

干预方案总结​

干预方向方法作用
应激源识别排除饮食、检测慢性炎症等从根源控制应激反应
生活方式调整改善作息、规律饮食、适度运动提高机体适应性，减少外源性压力
情绪调节放松疗法、冥想、情绪管理降低交感神经激活，减少 HPA 轴兴奋性及皮质醇分泌
营养支持维生素 B、C、镁、PS、红景天等提供神经、内分泌系统所需的营养基质，减轻应激造成的代谢与生理负担
植物营养素金丝桃、人参、甘草调节 HPA 轴活性，改善肾上腺功能异常
激素疗法DHEA 补充剂在严重肾上腺功能不足时提供外源性支持，需专业检测和规范使用